罗氏公司发布小核酸药物治疗天使综合征的的临床结果，登上Nature Medicine

天使综合征（Angelman syndrome），是一种罕见的遗传性发育障碍疾病，约 20000 名新生儿中有一名患病。患病儿童有严重的智力障碍、癫痫发作、行走和睡眠障碍，以及缄默症（有些甚至一生中一言不发），脸上始终带着笑容，也因此得名。

天使综合征是由位于 15 号染色体上的印迹基因 UBE3A 的突变或缺失导致的单基因遗传病，然而，其遗传学原理又比一般的单基因遗传病更为复杂。通常每个基因都有两个拷贝（一个来自父亲，一个来自母亲），这一对基因也被称为等位基因。而 UBE3A 基因比较特殊，其来自父亲的拷贝会被其反义链转录的长链 UBE3A-ATS 所沉默，所以只有来自母亲的拷贝表达。如果来自母亲的 UBE3A 基因出现问题（突变或缺失），就会导致患上天使综合征。

对于这种复杂的遗传疾病，目前还没有根治方法，只能使用抗癫痫药物控制癫痫发作、以及进行运动、语言康复及行为教育。

2025 年 7 月 11 日，罗氏公司（Roche）的研究人员在 Nature Medicine 期刊发表了：The UBE3A-ATS antisense oligonucleotide rugonersen in children with Angelman syndrome: a phase 1 trial 的研究论文。

该临床试验达到了主要终点，Rugonersen 在天使综合征的治疗中具有可接受的安全性和耐受性特征。还显示出临床症状改善的迹象，这些初步临床结果支持 Rugonersen 在天使综合征治疗中的进一步开发。

Rugonersen（RO7248824）是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，通过靶向抑制 UBE3A-ATS，解除其对来自父亲的 UBE3A 基因的沉默作用，从而恢复表达。

这项名为 TANGELO 的 1 期、多中心、开放标签、多剂量递增临床试验，旨在研究 Rugonersen 在 1-12 岁的天使综合征儿童患者（共 61 人，男女分别为 33 人和 28 人）中的安全性和耐受性（主要终点）以及药代动力学（次要终点）。评估 Rugonersen 治疗后变化的关键探索性终点指标为脑电图 δ 波功率（2-4 赫兹）以及 Bayley 婴幼儿发育量表（第三版）和 Vineland 适应行为量表（第三版）中的各个维度。

结果显示，该临床试验达到了主要终点，Rugonersen 具有可接受的安全性和耐受性特征。对探索性终点的分析表明，Rugonersen 可导致天使综合征相关脑电图异常出现剂量依赖性的部分正常化，并显示出核心症状的临床改善的信号，超出了自然病史数据的预期。

总的来说，这项初步临床试验的结果支持 Rugonersen 在天使综合征治疗中的进一步开发。